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              動物研究所合作揭示染色質的“熵增”是人類干細胞衰老的驅動力

                細胞衰老是機體衰老的重要標志和驅動因素,其中表觀遺傳改變是細胞衰老的重要特征之一。細胞衰老通常表現為細胞核形態異常、核纖層蛋白結構紊亂以及核周異染色質的缺失。然而,細胞衰老過程中表觀基因組的重塑規律以及基因表達改變的調控機制尚不明確。通過系統地繪制細胞衰老過程中不同層次的表觀遺傳圖譜、解析細胞衰老的表觀基因組變化規律,有望發現對衰老敏感的表觀基因組位點和調控衰老的關鍵基因,從而為解碼細胞衰老的分子機制、揭示預警衰老的生物標志物以及衰老相關疾病的干預靶標提供新的線索。

                2022年5月24日,中國科學院動物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組同中國科學院北京基因組研究所張維綺研究組合作,于Developmental Cell雜志在線發表題為“Large-Scale Chromatin Reorganization Reactivates Placenta-Specific Genes that Drive Cellular Aging”的研究論文。該研究通過深度解析人類干細胞衰老的表觀基因組圖譜,解碼了衰老過程中不同層次表觀基因組重塑的規律,發現染色質的“熵增”和胎盤相關基因的異常表達是細胞衰老的關鍵驅動力和分子標志物。該研究加深了人們對衰老程序化的認識,同時也為衰老的科學預警、衰老相關疾病的防治提供了潛在的評估策略和干預靶標。

                該研究基于團隊前期創建的人類干細胞衰老研究體系,綜合運用DamID-seq、Hi-C、ChIP-seq(H3K9me3、H4K20me3、H3K27me3、H3K4me3、H3K36me3、H3K27ac、H3K4me1)、ATAC-seq和全基因組DNA甲基化測序(WGBS)等多維技術系統地繪制了人干細胞衰老過程中跨尺度、多層次、高分辨率的表觀基因組圖譜,以期探究干細胞在復制性衰老、病理性加速衰老過程中表觀基因組的重塑規律。該研究深度解析了人間充質干細胞衰老過程中核膜和染色質互作的動態變化、染色質在細胞核中徑向分布的大規模重排、染色質高級結構的重塑、精細的染色質狀態的轉變以及不同層次表觀基因組信息的相互作用。研究人員發現衰老細胞的表觀基因組呈現出染色質“剛性”的丟失和松弛性增加、表觀基因組“熵”和混亂度的增加、“區室化”特征的減弱、全基因組表觀信號的趨同性變化和“極性”的降低(激活性基因組區域和抑制性基因組區域表觀特征丟失)等規律。研究人員將這種現象定義為“衰老中表觀遺傳景觀的趨同性改變”,即“Convergent Alteration of the Epigenomic landscape during Aging”(CAEA),并首次提出胎盤、發育早期基因以及譜系非必要基因的表觀“封印”解除和異位表達是人類細胞衰老的驅動力及分子標記物。

                通過對不同層次表觀基因組重塑規律的深度解析和整合,該研究揭示了人干細胞衰老過程中表觀遺傳調控的三個核心特征:

                1) 對于抑制性基因組區域,細胞核“剛性框架”(核纖層結構)的丟失與異染色質的“腐蝕”、異染色質和核膜互作減弱、異染色質松弛、組成型異染色質修飾降低、DNA甲基化水平降低和染色質可及性的增加相關聯。

                2)對于激活性基因組區域,則表現為激活型特征的丟失,具體包括:激活型組蛋白修飾減少、染色質環互作強度降低及染色質可及性降低。

                3)對于激活性和抑制性基因組區域的邊界,發生了特征性的染色質區室“翻轉”和“腐蝕”,具體表現為:邊界處更易發生激活和抑制型區室的切換、兼性異染色質信號的丟失以及組成型異染色質和兼性異染色質的隔離“屏障”丟失以及相互入侵。

                通過不同層次表觀基因組重塑和基因表達特征的整合分析,該研究還建立了衰老細胞中基因組結構性變化和轉錄表達失調的聯系,發現衰老細胞的表觀基因組“勢能”維持力的降低同衰老伴隨的轉錄失調密切相關,整體激活和抑制性表觀遺傳特征的丟失和表觀基因組的趨同性變化激活了抑制性區域中的譜系/發育特異基因以及多種類型重復元件家族(如:LTR/ERVs等)的異常表達,同時沉默了激活性區域的關鍵年輕基因(如:細胞周期基因等)的表達。該研究還鑒定出對衰老敏感的表觀基因組區域,發現表觀基因組的特定拓撲結構和表觀狀態的改變(與核膜距離趨遠、多維表觀基因組的去抑制和再激活)會導致位于同一個LAD/TAD中的胎盤發育相關基因簇——妊娠特異性糖蛋白(PSG)的協同激活表達。進一步研究發現,衰老過程中胎盤基因的異位激活是細胞衰老的驅動因素,過表達PSG4(PSG家族成員)可以驅動人類干細胞的衰老。另外,該研究還發現PSG4在老年人血液中的表達豐度顯著升高,從而提示PSG4可以作為評估人類機體衰老程度的全新分子標志物。

                該研究首次系統地描繪了人干細胞衰老的多層次表觀基因組全景圖,跨越多個表觀基因組維度深入解析了細胞衰老過程中不同層次的表觀基因組重塑規律及其與基因表達調控的密切聯系。更為重要的是,該研究發現并確定了不同維度表觀狀態的協同變化所介導的胎盤相關基因PSG4的激活是機體衰老的新型分子標志物,指出了染色質三維結構紊亂所引起的早期發育基因的異常表達是人細胞衰老的驅動力。

                總的來說,該研究結合多種衰老模型,提出了細胞衰老的新型表觀基因組跨維度變化模式和理論框架,發現了人類衰老的新型標志物和驅動因素。這些發現將為衰老的表觀基因組研究提供新的見解,為理解衰老的基因表達調控和關鍵信號通路提供新的方向,并為開發預防和治療衰老相關疾病的新型干預靶標提供有力指導。

                該研究由中國科學院動物研究所、中國科學院北京基因組研究所(國家生物信息中心)、首都醫科大學宣武醫院、北京醫院、中國科學院上海生科院計算生物學研究所、華中農業大學等機構合作完成。中國科學院動物研究所劉光慧研究員、中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員和中國科學院動物研究所曲靜研究員為論文的共同通訊作者。中國科學院動物研究所博士研究生劉尊鵬、季乾昭,中國科學院北京基因組研究所任捷研究員,中國科學院動物研究所博士研究生顏鵬澤,中國科學院動物研究所特別研究助理武澤明和首都醫科大學宣武醫院王思研究員為論文的共同第一作者。該研究得到中國科學院動物研究所王紅梅研究員、北京醫院孫亮教授、華中農業大學曹罡教授以及中國科學院上海生科院計算生物學研究所魏剛研究員的指導與支持,并獲得科技部、國家自然科學基金委、中國科學院和北京市等項目資助。

                原文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.devcel.2022.05.004

              圖1. 大規模表觀基因組重塑引起的發育相關基因異常激活是人類干細胞衰老的驅動力

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